ワーファリン、プラザキサ、エリキュース、イグザレルト、リクシアナの違いと作用

プラザキサ、イグザレルト、エリキュース、リクシアナと言ったNOAC（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants）DOAC（direct oral anticoagulant）と呼ばれる抗凝固薬が続々と発売されて、心原性脳塞栓症という言葉が耳に入る機会が多くなった気がします。

これらの抗凝固薬は、それまでのワーファリンが納豆や青汁といったビタミンKを大量に含む食物を一緒に食べれないことや定期的に血液検査が必要といった煩わしさを淘汰し、期待されて出てきた薬剤です。

そんな矢先にでたプラザキサのブルーレター・・・。これにより、ワーファリンのほうが使いやすいと思ったDrも多いのではないでしょうか。腎代謝80％だから高齢者に使いづらいのが原因で、これがブルーレターの原因となりました。

さて、心原性脳塞栓症とはどういう疾患なのか、ワーファリンやプラザキサ、エリキュース、イグザレルトは抗凝固薬で、パナルジンやプラビックスは抗血小板薬、何が違うのか？

抗血栓薬の術前休薬期間

（日経DI2012.3より）

抗血小板薬とは

血液凝固（一次止血）のメカニズム

通常、血管に傷がつくと、傷ついた部位のコラーゲンが露出し、その部分にフォンビルブランド因子（vWF）が結合する。そこに血小板がGP1b・GP2b/3aといった糖タンパク質を介して結合（血小板の粘着）、それにより血小板は活性化し、ホスホリパーゼCの活性化を介したアラキドン酸カスケードを進行させて血小板のさらなる凝集を促進、一次止血が完成します。

こうした血小板の凝集は、傷を修復するのには大切な反応なんですが、血小板が山のように凝集して血液の通り道を邪魔してしまえば、脳梗塞や心筋梗塞などの梗塞疾患を引き起こします。

高血圧で血管が細くなっていたり、糖尿病で血管がもろくなって傷ができやすかったりすれば、なお梗塞の危険度は高まります。これを予防するのが、血小板の凝集を抑制する働きのある抗血小板薬になります。

抗血小板薬の作用

バイアスピリン（アスピリン）はCOX1を阻害して、血小板凝集促進作用のあるTXA2（トロンボキサンA2）の働きを抑えて、抗血小板作用を示します。ただし、多量に服用するとアスピリンジレンマという、反対の作用のあるPGE1、PGE2、PGI2の働きが抑えられて、逆に血小板凝集が進んでしまいます。脳出血リスクを増加させやすいのと胃粘膜障害、消化管出血に注意。

プレタール（シロスタゾール）は、血小板及び血管平滑筋のPDEを阻害することにより、抗血小板作用及び血管拡張作用を、また、TXA2による血小板凝集を抑制する抗血小板作用は弱いものの血管拡張作用があるため、心臓よりも脳血管細動脈や末梢動脈の梗塞に使われることが多い。頭痛、頻脈の副作用があるため、これらを合併している患者や心不全の患者には使えない。

ペルサンチン（ジピリダモール）は血小板のPDEを阻害して、cAMP濃度を高め、血小板凝集能を抑制します。PGI2増加、TXA2合成抑制、アデノシン再取込阻害作用によるAC活性増強→血小板内cAMP合成促進作用、尿蛋白減少作用がある。

ブリリンタ（チカグレロル）、パナルジン（チクロピジン）、プラビックス（クロピドグレル）、エフィエント（プラスグレル）は血小板のADP（P2Y12）受容体に選択的かつ不可逆的に結合し、PI3キナーゼの活性化を抑制することにより、GPⅡb/Ⅲaの活性化を阻害する。さらに、ADP受容体（P2Y12）刺激によって起こる抑制性蛋白質 Gi によるACの活性抑制を阻害し、cAMPを増加させCa2+流入を阻害する（血小板内のCa2+濃度を抑える）ことにより、各種血小板凝集因子による凝集反応を抑制する。
4者の抗血小板作用はほぼ同じであるが、パナルジンは副作用が多く、定期的な血液検査が必須のことや1日2-3回であることがデメリット、プラビックスは1日1回で副作用も少ないもののエフィエントに比べて作用発現が遅く、CYP2C19の影響を受けやすいのがデメリット、エフィエントは適応がPCI適用患者のみである（2022.1：虚血性脳血管障害への適応追加、投与開始時に投与が必要と判断した理由をレセプト摘要欄へ記載が必要）ことがデメリット、
ブリリンタは受容体結合が可逆的であることから、他の薬剤と比較して投与中止後に速やかに抗血小板作用が消失する。また、プラビックスやエフィエントと違いプロドラッグではないので、効果発現が早いといった良い面もある一方、出血イベントがやや高いため、他の薬剤でも血栓症を繰り返す症例等の特殊な場合に限定して使用される。

PCI（冠動脈インターベンション）

カテーテルを使用したバルーン治療やステント留置術のこと（詳しくは、カテーテル治療とバイパス手術を参照）。

カテーテルを利用した治療には、バルーン、ステント留置のほか、脳動脈瘤の治療で使われ動脈瘤内にコイルを詰めて動脈瘤を閉塞させるコイル塞栓術、心房中隔欠損症（右心房と左心房の間に穴が空いている）の治療で使われる閉鎖栓療法がある。

カテーテルの挿入口としては、昔ながらの大腿動脈と上腕動脈、橈骨（手首）動脈の3か所あり、出血が少ないことや感染予防の観点から、橈骨動脈からの挿入が最もポピュラー（心筋梗塞での心カテーテルはほぼ橈骨動脈、脳においても徐々にこちらにシフトしていっている）。

ステント留置後の血栓予防は、DAPT（抗血小板薬2剤：バイアスピリン、クロピドグレルorエフィエント、PPI）→1-3ヶ月後→SAPT（抗血小板薬1剤）へ。ガイドラインではバイアスピリンを残すが、出血リスクが高い場合にP2Y12拮抗薬を選択できるため、P2Y12拮抗薬を残すDrが多い。

いずれの薬も、血小板が集まってできた血栓を溶解して梗塞症状を改善する薬です。

一方、心房細動を合併している場合は、少しこれと異なり、PCI施行後２wはアスピリンとP2Y12拮抗薬と抗凝固薬を３剤併用（リスクにより３か月まで延長）し、２週間～１年まではP2Y12拮抗薬と抗凝固薬の２剤併用、１年目以降は抗凝固の単剤投与がテンプレート。これはAFIRE研究により１剤の２剤に対する非劣性が示されたためである。（図引用元：冠動脈疾患患者における抗血栓療法2020）

OAC（DOAC＋ワーファリン）服用中の人は一番左の列に従う。

抗凝固薬とは

血液凝固反応は、血小板による一次止血で終わるわけではありません。外因系と内因系の2経路で血液凝固因子による二次止血がその後に起こります。

二次止血は最終的にフィブリン網による強固な血栓（かさぶたです）を作る反応です。

心原性脳塞栓症とは、心房細動（AF）が原因で心房で血栓が生成され、その血栓が大動脈から脳へ移動し、脳の血管を梗塞、詰まった血管の先に血液が流れずに脳組織が壊死して手足を自由に動かすことができなくなる疾患です。

この時心房で作られる血栓は、血小板が集まってできた血栓ではなく、このフィブリンが大部分を占める構造に赤血球と白血球と血小板が点々と存在する構造の血栓で、血管でできる血栓の比にならないくらい大きなものです（くるみ大の大きさのものとでも考えてください）。

このフィブリン血栓は抗血小板薬では溶かすことはできません。フィブリンを溶かす物質としてはプラスミンが挙げられ、プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンをプラスミン変える薬としてt-PAがありますが、これは応急処置としてしか使われません。（出血リスクが高いため）

そこで、抗凝固薬（フィブリンの産生を抑制する薬）としてワーファリンやプラザキサ、エリキュース、イグザレルトが使われるわけです。

血液凝固（二次止血）のメカニズム

vWFを介して接着した血小板は、活性化血小板となると膜上に陰性荷電を持つリン脂質を露出させる。

そこをめがけて各種の血液凝固因子（上表）が集まって、リン脂質上にて血液凝固反応が進行する。実際に血小板の膜リン脂質へ結合できるのはGlaドメインを持つ凝固因子、すなわちビタミンK依存性凝固因子（下図水色）であり、これらの凝固因子は同時にCa2+を結合できる部位を持つ。

血液凝固反応は、大きく外因系と内因系、そして凝固抑制系、生体内恒常凝固系らに分けることができる。

外因系（Extrinsic Xase）

血管組織が損傷を受けると、組織から組織因子（TF＝Ⅲ因子＝組織トロンボプラスチン）が遊離し、Ⅶ因子と会合して、直接Ⅹ因子を活性化する（組織因子の下図が少ないとⅨ因子の活性化から進む）。これが外因系のスタートになる。

リン脂質表面上（このリン脂質を供給するのは傷害局所に粘着した活性化血小板）にて、活性化されたⅩa因子からさらに凝固反応が進行し、まずは少量のトロンビンが産生される。

この初期に産生される少量のトロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに変えるまでの力を持たず、主として血小板のPAR-1を介した血小板活性化に使われる（Initiation Phase)。

また、この少量のトロンビンは、ⅩⅠ因子とⅧ因子、Ⅴ因子に対してポジティブフィードバックをかけて、内因系の凝固反応を助ける（Propagation Phase）。

内因系（Intrinsic Xase）

内因系の凝固反応は、プリカリクレイン、高分子キニノーゲン、ⅩⅡ因子やⅩⅠ因子といった接触因子が、主にコラーゲンのような陰性荷電物質に接触することで活性化され、その後のⅨ因子、Ⅷ因子の活性化から、Ⅹ因子を活性化し、それ以降は外因系と同じ経路にて凝固反応を進行させる。組織因子非依存の凝固機序である。

内因系のⅩⅠ因子とⅧ因子は、先の外因系によるトロンビン生成の増幅反応により更に活性化、これにより凝固反応は30万倍加速される。また、Ⅴ因子も同増幅反応により更に活性化され、活性化されたⅤaとⅩa、Ⅱ、Ⅳ因子でプロトロンビナーゼ複合体を形成し、これも凝固反応を30万倍加速させると言われる。

凝固抑制系

凝固抑制系の中核を担うのは、血管内皮細胞上のグルコサミノグリカン（ヘパラン硫酸）に存在する、TFPI（tissue factor pathway inhibitor)、AT（アンチトロンビン）、や血管内皮細胞上のTM（トロンボモジュリン）である。

TEPIはⅩa因子とⅦa因子（組織因子との複合体）を阻害する。

TFPIはK1、K2、K3ドメインを持ち、K1とⅦa因子が、K2とXa因子が結合することで両者を阻害する。さらに、プロテインSがTFPIのK3ドメインを介して結合し、APC（活性化プロテインC）非依存に抗凝固作用を約10倍促進する。

ATはXa因子とトロンビンを阻害する。

TMはトロンビンを補足し、プロテインCを活性化プロテインCへ変えて、プロテインSの酵素のもとにⅤa因子とⅧa因子を阻害する。

生体内恒常凝固系

トロンビンの生成を示す指標としてTATがある。生体内の恒常的に存在するTATは0ではない。

生体内では組織外傷非依存的にⅦ因子が常に若干活性化されている状態であり、微量なトロンビンが常に作られている。

抗凝固薬の作用と使い方

心房細動は、弁膜症性心房細動と、非弁膜症性心房細動（NVAF）に分類される。

• 弁膜症性心房細動・・・僧帽弁狭窄症や大動脈弁閉鎖不全症のような弁膜疾患によるもの
• 非弁膜症性心房細動・・・高血圧や糖尿病、心不全、血管疾患、甲状腺機能亢進症、自律神経調節異常などを背景とするもの

無秩序に起こる心房の興奮（400～600/min）を原因として起こる心房細動では、まず左心房の拡大による息切れ、上室性期外収縮が引き起こされ、ついで左室の拡大が起こる。BMPも100～200へ上昇する。この際、淀んだ血液が左心耳に滞留し、血栓が形成されてこれが脳に関わらず、いろいろな場所へ行き塞栓症を引き起こす。

心房細動では動悸やめまい、胸痛等の自覚症状が乏しいため、通常、心電図検査を行うか、携帯型ホルター心電図を装着して24時間モニタリングすることで発見されることとなる。

左心房の拡大とその症状は血圧のコントロールにより下げることが可能。

基本の治療は、まず脈を下げる（レートコントロール）。

これにはジギタリス、Ca拮抗薬、β遮断薬が使用される。ジギタリスは動作時の脈は抑えにくいので心不全合併例に？、血圧が低い場合はCa拮抗薬のヘルベッサーやワソラン、血圧が高い場合はメインテートやアーチストがしばしば用いられる。

次に生活習慣病の合併症（DMや高血圧、甲状腺機能亢進症etc...）を取り除く。

その後、腎機能が問題なければDOACを使用（初めからDOACを使用しない。腎機能が悪ければワーファリン）。そして再度レートコントロール。状態により抗不整脈薬を加えたり、貧血を伴うCKD等でOAC服用が好ましくない（出血リスクが高い）時はアブレーションを行う。

ただし、CKD合併例においてはアブレーション後の再発率がきわめて高いため、アブレーションやOACに変わる治療としてLAAC（左心耳閉鎖術）という左心耳を網目のある風船みたいなもので封鎖して塞栓ができるのを防ぐ治療法が出てきて96％以上の結果（OACの中止）を叩き出している。

DOACを使用する場合は、CHADS2スコア（心不全：Congestive heart failure、高血圧：Hypertensiton、75歳以上の高齢者：Age、糖尿病：Diabetes mellius、脳梗塞、TIAの既往：Stroke/TIA）を用いて薬剤を選択する。

同スコア1点に考慮可のリバーロキサバンやエドキサバンは未試験という理由なだけで効果が劣るというわけではない。また、DOACが推奨されるのはNVAFだけであり、弁膜症性心房細動にはワーファリンが推奨されている。

ヨーロッパではもっと詳しいCHA2DS2-VAScが使用されるが、日本ではめんどいという理由でガイドラインでは採用されていない。CHA2DS2-VAScには0点もあるのでより詳しく判定するために用いられたりする。

出血しやすい人はHAS-BLEDスコアを用いる。

各DOACの特徴が以下。

DOACはワーファリンに比べて脳出血のリスクは低いものの、消化管出血のリスクが高い。ガイドラインではDOAC使用患者に対するPPI併用は推奨となっている。

胃潰瘍の既往があったり、便潜血が認められる場合はPPI併用が望ましいものの、出血は下部消化管の場合もあることや適応の問題でPPIの全ての患者への予防投与については賛否両論ある。

• 心房細動は全てのタイプの認知症を増やす。
• DOACはワーファリンより出血はもちろんのこと、認知症も減らす。
• イグザレルトとプラザキサは高齢者で出血リスクが高くなるデータ有り
• 心房細動の80歳以上の有病率は6.1％
• やせは心不全再入院に関係する。AFと低体重は心不全の生命予後を悪化する。低体重は脳卒中のリスクだが出血は変わらず。
• 年齢、脳卒中の既往とバイオマーカー（NT-proBNP、Troponins、GDF-15）、CKDが脳卒中を予測する
• AFは加齢、心疾患、動脈硬化指標、CKDと関係する
• フレイルは低体重とCKDと関係し、心房細動の死亡率を増加する。
• CKDでeGFR60以下や心不全では心房細動を合併しやすい
• 85歳以上はCHARsスコアと相談しつつ、本人の意向で出血リスクと相談して続けるかどうかを決める。

ワーファリン

ワーファリンはビタミンKに拮抗することで、上で出てきた四つの血液凝固因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子：水色の文字）を抑制してしまうため、Ⅶ因子阻害による頭蓋内出血のリスク（脳内にTFが多いため）や他の凝固因子阻害による他の出血のリスクも高めてしまいます。

プロテインCやプロテインSといった凝固抑制因子も阻害してしまう。

そのため、ワーファリンでは、プロトロンビン時間という血液が固まるまでの時間と、それを指数化したPT-INRを用いて、大体1.6～3.0（通常は2.0前後）に調整することで出血リスクを管理します。

ワーファリンは投与5日目くらいまでは血栓ができやすいのと、ビタミンKで中和後、もとに戻すのに1週間はかかる。

納豆、青汁、クロレラの同時摂取はワーファリンの作用を減弱させるので禁忌。市販の整腸剤に含まれる糖化菌の一つ、納豆菌も禁忌。

プラザキサ

プラザキサは直接的トロンビン拮抗薬として、Ⅱa因子（トロンビン）と、トロンビン-TM複合体を阻害する。

メリットは、ワーファリンと違ってビタミンKに拮抗するわけではないので、納豆や青野菜といった食事の制限を受けないこと、頭蓋内や消化管出血のリスクを減らせるということ、PSやPC等のVK依存性の凝固抑制物質を阻害しないことが挙げられる。

デメリットは、生体内に恒常的に存在するトロンビンをも抑制するため、出血リスクが上がることや、トロンビン-TM複合体への親和性のほうが強いために活性化PCの合成を阻害して抗凝固が妨げられること、トロンビンは血小板リン脂質上に存在するXa因子に比して分子自由度が高いため、活性を阻害すると腎排泄が高まるので腎機能障害患者に使いにくい。実際、イグザレルトやエリキュースの腎排泄率が３０％前後であるのに対して、プラザキサの腎排泄率は８０％である。

比較的メジャーな抗真菌薬イトラコナゾールと併用禁忌である。

吸湿性が高く、アルミピロー包装から出した状態での安定性は３ヶ月、PTPから取り出すと１日持たない。もちろん一包化は不可である。

中等度の腎機能障害、P-糖タンパク質阻害剤の併用、出血リスクの高い患者については減量（110mg）を考慮する。

ワソランとの併用によりプラザキサの血中濃度が上昇することがあるため、プラザキサを服用中にワソランを併用する場合は、併用開始から３日間はワソラン服用の２時間以上前にプラザキサを服用する必要がある（３日間はプラザキサ服用→２時間以上→ワソラン服用）。逆（ワソラン服用中にプラザキサ服用はそのままで併用でOK）。どちらにしても血中濃度を考慮して１１０mgの使用を考慮すること。

中和剤は、プリズバインド静注液（イダルシズマブ）である。プリズバインドはプラザキサの特異的中和剤。

イグザレルト、エリキュース、リクシアナ

イグザレルトとエリキュース、リクシアナは、Xa因子の活性中心のS1ポケットに直接結合してⅩa活性を阻害する薬。

XaはセリンプロテアーゼドメインとEGFドメインとGlaドメインからなっていて、GlaドメインはビタミンK依存性に活性化され、これがあるCaと結合できると同時に膜のリン脂質と結合できるようになる。

メリットは、常に存在している微量なトロンビンを阻害しないのでプラザキサよりも出血リスクが少ないこと、トロンビンよりも上流かつ外因系と内因系のちょうど交わるところを阻害すると効率が良い（XⅠ因子1分子→Xa因子870分子→トロンビン12万分子→フィブリン2億分子）こと、加えてプラザキサと同様のメリットがある。

デメリットは、同用量であっても個人によって効き方が違うため、用量調整には十分注意する必要が有ること。

• 年齢・・・イグザレルト：75歳以上、エリキュース：80歳以上
• 体重・・・イグザレルト：50kg以下、エリキュース：60kg以下
• 腎機能・・・イグザレルト：クレアチニンクリアランス50ml/min以下、エリキュース：血清Cr1.5mg/dL以上

のいずれか2つを満たす場合は用量を減らして投与することはできるものの、低用量を使用したとしてもリスクは格段に上がるため、このような患者にはワーファリンのほうが分がある。

これら3剤には中和剤がないため、保険適用外であるが、他人の血液を入れるという方法がとられることもある。

リクシアナの用量調整基準（非弁膜症性心房細動、静脈血栓塞栓症）は以下のとおり。

※1日1回30mgに減量（キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン）、1日1回30mgに減量することを考慮（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン、HIVプロテアーゼ阻害薬）

また、出血リスクが高い高齢の患者では、年齢、患者の状態に応じて1日1回15mgに減量できる。（R3.8.27追記）

※リクシアナ60kg以上へのunderdose（30mg使用）はデータがあり、効果はそれなり、出血リスク低い。

イグザレルト（半減期：5～9h）、エリキュース（半減期：12h）、リクシアナ（半減期：4.9h）ともにワーファリン（半減期：55～133h）に比べて半減期が短いため、1日2回の投与が望ましく思えるが、イグザレルトとリクシアナの投与回数は1日1回である。

イグザレルトが1日1回で血中濃度が下がった後の半日間、血液凝固を抑制し続けるメカニズムは以下のようなものである。

• 血管内皮細胞上のTFPIを増加させ（Xaが阻害されるとTFPIがXaに結合できずに温存できるため）、その効果が24時間持続する可能性がある。
• ワーファリンと違ってPSやPCといった凝固抑制因子を阻害しない
• 有効血中濃度でトロンビン生成を強力に阻害するため、ATやトロンボモジュリンなどの消費がなく、温存される
• 上記等の理由で、トラフ濃度でのPT延長が認められなくても、プロトロンビナーゼ複合体を介する凝固時間の延長は持続するため、抗凝固効果が持続している可能性

リクシアナが1日1回で血中濃度が下がった後の半日間、血液凝固を抑制し続けるメカニズムとしては、分布容積が大きいため血液中ではなく組織に大部分が分布しているからとされている。

※分布容積：同じ量の薬剤を投与しても薬剤の種類によって血中濃度は異なるのが普通。同じ量の薬剤を投与したのに血中濃度（薬剤の量/血液量）が高ければ血液の量が少なく、逆に低ければ血液の量が多くないとつじつまが合わないが、人の血液の量が薬剤の種類によって増減するということはなく一定である。ここで言う血液の量が分布容積であり、血液量が一定とすれば容積の増減は組織の容積（組織移行性）の増減によるものと見ることができる。こんなかんじかな？

薬価的にはイグザレルト15mgとエリキュース5mg×2が同じくらい、その1.5倍がリクシアナ60mg→ほぼ同じへ統一。ただし、リクシアナの60mgと30mgの価格がほぼ同じのため、30mgを投与されるべき患者に対して60mgを半分に割って投与することで負担が大分軽減される。

ヘパリン関連薬

ATを介してXaやトロンビンを抑制する薬剤として、ヘパリン、低分子ヘパリン、ダナパロイド、フォンダパリヌクス、アンチトロンビン製剤がある。

ヘパリンは低分子化されるとXa選択性が増し、五単糖の最小単位がフォンダパリヌクスでで最もXa選択性の高いヘパリン関連薬である。

脳梗塞急性期の治療

t-PAは、過去に脳出血既往がある人、脳梗塞の範囲が広い人、抗凝固薬投与中で出血しやすい人、血圧が高い人には使用不可

ワーファリンからイグザレルトやプラザキサへの切り替え

ワーファリン投与時におけるPT-INRの基準値は、70歳未満で2.0～3.0、70歳以上で1.6～2.6が普通であり、この治療域にコントロールされている患者さんの場合、ワーファリン中止後、PT-INRが治療域の下限（PT-INRが70歳未満は2未満、70歳以上は1.6未満になってから）を下回ってから切り替える。

ワーファリンの抗凝固効果は通常、経口投与後48～72ｈ持続するが、個人差が大きいので、PT-INRをモニタリングしながら切り替える必要がある。そうすることで、効果の重複による出血リスクを減らすことが出来る。

逆に、イグザレルト等からワーファリンに戻す場合は、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、両者を併用し、下限を超えたらワーファリン単剤に切り替える。

脳卒中（脳梗塞と脳出血）

脳卒中は脳梗塞と脳出血に分けられる。脳梗塞と脳出血はシーソーの関係であり、どちらかの治療をするとどちらかのリスクが高まることになります。

日本人は白人の4倍は脳出血を起こしやすい種族で、とくにアスピリン感受性が高く、アスピリンによる脳出血等の出血は極めて起こりやすいです。

脳出血の患者さんにおいては、スタチンをなるべく避ける事が望ましい。というのは、コレステロールが血管を作る物質であるからだ。実際、LDLが高いと脳梗塞、LDLが低いと脳出血を起こしやすいというデータがある。

脳梗塞の危険因子としては、高血圧や高脂血症、糖尿病が挙げられるが、糖尿の人に対して、A1cを下げれば下げるほど脳卒中のリスクが減るということはなく、むしろリスクが上がる。そのため、糖尿病に対しては血圧と脂質を下げるよう努力する。

脳卒中後のうつに対してはアマンタジン、シンメトレルが著効する（元気にしてくれる）。

脳梗塞の分類と治療

脳梗塞の種類

脳梗塞はその名の通り、脳の血管が詰まって半身不随になったりする疾患であるが、血管のつまり方やつまる場所、原因によっていくつかに分類されている。

• 心原性脳塞栓症
• アテローム血栓症
• ラクナ梗塞
• その他（脳動脈解離、もやもや病、抗リン脂質抗体症候群、Trousseau症候群等）

血栓と塞栓、抗血小板薬と抗凝固薬の違いを理解しておくことでこのへんの理解が容易になる。

心原性脳塞栓症は心臓で出来た血栓が、脳に移動して脳の血管に蓋（塞栓）をして梗塞を起こす疾患で、血液の流れがゆるやかな左房内や末梢静脈ではフィブリンを主とした血栓ができやすく、抗血小板薬ではフィブリン塊を溶かすことができないため、抗凝固薬が使われる。病変が血管の一部分で起こるラクナやアテロームとは違い、心原性脳塞栓症では血栓で蓋をされた血管から先全ての細動脈へ血液が行かなくなるため、最も予後が悪い。

アテローム血栓症（いわゆるコレステロールとかが血管壁にたまることで起こる）は脳の比較的太い動脈が血栓形成により梗塞を起こす疾患。動脈のような血流が早い血管では、ずり応力が働きやすく、ずり応力惹起血小板凝集（血小板による血栓で抗血小板薬の適応）が引き起こされる。

血小板凝集は、動脈血流とそれがつくり出す高いずり応力下によって形成され、フォンウィルブランド因子（vWF）や ADP などが重要な働きをする。高ずり応力による vWF と GPⅠb との相互作用により GPⅡb/Ⅲa は活性化され、活性型 GPⅡb/Ⅲa はフィブリノゲン、vWF などの血漿蛋白質と高い結合能を発揮する。
また、細胞内にある ADP などの血小板凝集惹起物質が血小板外に放出され、ADP が ADP 受容体（P2Y12）に作用することによって、さらに多くの血小板を活性化する。これらの作用により血小板が凝集し、血小板血栓が形成される。（参考：プラビックスIFより）

内頚動脈はアテロームができやすい。頸動脈が細い人は数％で、これらの人においては薬物治療よりは頸動脈内非剥離術（オペで血栓取り除く手術）が使用される。太い人においては薬物治療の対象となる。アテロームと心原性は同じ病気で再発するので、交互に起こることはほぼない。危険因子は高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙など。発症当初は軽度の麻痺のみであったとしても、徐々に増悪し意識障害、失語症などの皮質症状を伴い重症化する症例もある。

予兆として24時間以内に症状が消失するTIA（一過性脳虚血発作）が起こることも少なくなく、片側麻痺やしびれ、ろれつが回らない、片目が見えなくなるといった症状に注意する。

ラクナ梗塞は大脳深部に血液を供給している脳の細い血管詰まることで起きる梗塞。細い血管は弱いので出血をおこしやすい。高血圧がもっとも重要な危険因子。運動麻痺や感覚障害のみが主体で予後は良好である。

抗リン脂質抗体症候群は自己免疫疾患の一種で、血液中に抗リン脂質抗体ができ、これが血液を凝固させて血栓ができやすくなる疾患。

3つの梗塞を分類するのに、血管の太さで分ける方法がある。

• 太い血管：弾性動脈・・・・大動脈
• 普通の血管：筋性動脈・・・・冠血管、内頚動脈、腎動脈→アテローム血栓の対象
• 細い血管：細動脈・・・・腎臓、網膜、脳→ラクナの対象

脳梗塞の治療

発症後4.5時間以内の症例では脳梗塞の種類にかかわらず、rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法の適応を検討。アルテプラーゼはフィブリン親和性が高く、血栓に特異的に吸着して決戦場でプラスミノーゲンをプラスミンに変換させ、生成したプラスミンがフィブリンを分解し血栓を溶解する。

アテローム血栓性脳梗塞では、急性期で抗凝固療法（ヘパリン静脈内投与、トロンビン阻害薬静脈内投与）もしくは抗血小板療法（TXA2合成酵素阻害薬静脈内投与、アスピリン高用量内服）やそれらの併用がなされる。再発予防ではアスピリン75～150mg/、クロピドグレル75mg/日、シロスタゾール200mg/日（以上グレードA）、チクロピジン200mg/日（以上グレードB）が使用される。クロピドグレルはアスピリンを上回る血管イベント抑制作用を示す。

ラクナ梗塞では、急性期で抗血小板療法（TXA2合成酵素阻害薬静脈内投与、アスピリン高用量内服）がなされる。再発予防においてはアテローム血栓症と同じく非心原性脳梗塞の再発予防治療を行う。

心原性脳塞栓症では、上記のCHADS2スコアにあるように弁膜症性心房細動ではワーファリンの一択、非弁膜症性心房細動では年齢や体重、腎機能等様々な患者の状態により薬剤を選択していく。

脳梗塞ガイドライン2015を転記すれば、

• 非心原性脳梗塞の再発予防には、抗凝固薬よりも抗血小板薬の投与を行うよう強く勧められる。
• 現段階で非心原性脳梗塞の再発予防上、最も有効な抗血小板療法（本邦で使用可能なもの）はシロスタゾール200mg/日、クロピドグレル75mg/日、アスピリン75～150mg/日（以上グレードA）、チクロピジン200mg/日（グレードB）である。
• ラクナ梗塞の再発予防にも抗血小板薬の使用が勧められる（グレードB）。ただし十分な血圧のコントロールを行う必要がある。
• アスピリン（50mg/日）とジピリダモール（400mg/日）の併用は、我が国では行わないよう勧められる（グレードD）
• 1年間以上の抗血小板薬2剤の併用は、抗血小板薬単剤と比較して、有意な脳梗塞再発抑制効果は実証されておらず、むしろ出血性合併症を増加させるために、行わないよう勧められる（グレードD）。
• 抗血小板薬を使用中の頭蓋内出血を予防するために、収縮期血圧は130mmHg未満に管理することが根拠は不十分であるが、勧められる（グレードC1）。ただし、両側頸動脈高度狭窄例や主幹動脈閉塞例では降圧は慎重に行う。
• 出血時の対処が容易な処置・小手術（抜歯、白内障手術など）の施行時は、抗血小板薬の内服続行が勧められる。出血高危険度の消化管内視鏡治療の場合は、血栓塞栓症の発症リスクが高い症例では、アスピリンまたはシロスタゾールへの置換を考慮する（グレードC1）。

VTE（静脈血栓塞栓症）

VTEはDVT（深部静脈血栓症）とPE（肺塞栓）に分類され、エコノミー症候群とも呼ばれる。

Dダイマー（フィブリンがプラスミンで分解され、FDPが産生→その中の成分で、血栓が形成傾向の指標）が上昇することが特徴。Dダイマー上昇は急性期では可能性が高いが、慢性では陰性であることで除外判断の材料にする程度にすぎない。

DVTは片側性が多い。止血薬やステロイド、女性ホルモンの副作用にも注意する。

DVTの治療には薬物療法としてイグザレルト、エリキュース、リクシアナ、ワーファリンが使用できるが、リクシアナはヘパリン併用が必要であるので、単剤で使いやすいのはイグザレルトとエリキュースの2剤ということになる。

（参考・引用：イグザレルト薬剤師セミナー（バイエル薬品）、日本血栓止血学会、リクシアナ資料（第一三共）、クレデンシャル2015.6脳梗塞慢性期の再発予防、PharmaTribune2014.11、クレデンシャル2017.7脳梗塞の急性期治療と再発予防、心房細動Webセミナー（2016.7.26　第一三共）、北埼玉エリア抗凝固薬検討会H29.9.7）

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記事No924　題名:Re:ＡＦ冠者様　投稿者:管理人tera　投稿日：2019-03-28 23:15:55

作用点が異なりますので、可です。
アンプラーグの添付文書ではワーファリン患者への投与は慎重投与となっており、出血リスクが高まるので注意はしますが、禁忌ではありません。

記事No922　題名:適合するや否や　投稿者:ＡＦ冠者　投稿日：2019-03-28 10:46:15

慢性心房細動でワーファリン1/日服薬中
脊柱管狭窄症でアンプラーグを整形外科で処方された可か不可か

記事No414　題名:リクシアナの低用量　投稿者:テビチ　投稿日：2017-02-16 10:25:03

体重60キロ以上でリクシアナの30mg投与の有効性はみとめられていないですし、そもそも不適切使用で保険適応外です。

記事No387　題名:ダイアライザーの残血　投稿者:まこっち　投稿日：2016-11-25 23:13:21

ダイアライザーにのみ残血があります。
A， Vチャンバーに残血はなし。
バイアスピリンとブラピックス服用していたときは残血がなく、ブラピックスを止めたところ残血が出始めました。。。
APTTは25秒
Fibは400
抗凝固剤は低分子ヘパリンでACTは130

私は低分子ヘパリンではなく、抗トロンビン薬に変更したらと思うのですがいかがでしょうか？

記事No266　題名:Dダイマーと血栓のタイプ別のできる仕組み　投稿者:NEO　投稿日：2016-04-20 21:12:04

お返事、ありがとうございます。

なるほど、おっしゃる通りだと思います。

色々と詳しく教えて頂、ありがとうございました。

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